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西安交大科研人員在解析基因組非編碼區易感變異致病機制研究方面取得重要突破

來源: 日期:2018-05-04 09:30 點擊: 分享到:
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復雜疾病是危害人類健康的主要殺手,人類各種常見疾病都屬于復雜疾病的范疇。復雜疾病受多基因調控,致病機理復雜。近十年來,各國研究者利用全基因組關聯研究(Genome-wide association study, GWAS)已成功鑒定了數萬個與數百種復雜疾病相關的易感變異位點。然而,近90%的易感變異位于基因組非編碼區,其下游調控機制未知,亟需解析其分子調控機制,才能將GWAS發現最終轉化為臨床藥物靶標。非編碼區疾病易感變異機制解析是當前遺傳學領域公認的研究熱點和難點。

針對上述挑戰,西安交大生命學院楊鐵林教授課題組以骨質疏松癥疾病為切入點,揭開了基因組“暗物質”非編碼區1p36.12基因座的調控秘密:通過整合基因組、轉錄組、表觀組和三維基因組的系統生物學分析,確立了1p36.12區潛在關鍵功能性調控變異——SNP-rs6426749。結合數據和功能實驗,研究發現,該SNP位于一個增強子上,rs6426749-G堿基通過結合轉錄因子TFAP2A,激活增強子活性,進而通過染色質成環遠距離調控位于600kb以外的長鏈非編碼RNALINC00339的表達,LINC0339高表達顯著下調CDC42表達,進而抑制成骨細胞增殖分化,增加骨質疏松癥患病風險。該研究首次解析了1p36.12非編碼區骨質疏松癥易感變異的分子調控機制,發現一個全新的骨質疏松癥潛在藥物靶點,為研究復雜疾病非編碼區風險變異調控機制提供了新思路,也表明西安交通大學在復雜疾病人類遺傳學研究領域上了一個新臺階。

近日,該研究成果發表于國際遺傳學的權威雜志 American Journal of Human Genetics(AJHG,影響因子10.25),論文題目為“An Osteoporosis Risk SNP at 1p36.12 Acts as an Allele-Specific Enhancer to Modulate LINC00339 Expression via Long-Range Loop Formation”。西安交通大學生命學院博士生陳曉峰和朱東麗為該文章的共同第一作者,楊鐵林教授和郭燕教授為共同通訊作者,西安交通大學生命學院是該論文的唯一完成單位。

以上工作得到了國家自然科學基金、陜西省自然基礎研究計劃、中央高?;A科研業務費以及西安交通大學“青年拔尖人才支持計劃”等項目的支持。

論文鏈接:https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30090-9

【延伸閱讀】

楊鐵林教授課題組長期從事生物信息學、分子遺傳學和功能基因組學的交叉研究,結合團隊在理論方法上的創新,致力于復雜疾病易感基因的鑒定并解析其分子致病機理,已取得了一系列重要原創成果,今年已在國際權威期刊上發表了6篇SCI一區文章,包括 Journal of Bone and Mineral Research(IF:6.3)、Obesity Reviews(IF:7.8)、Briefings in Bioinformatics(IF:7.7)、International Journal of Obesity(IF:5.3)等。

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